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El neurocientífico pionero Santiago Ramón y Cajal inició la búsqueda de un “catálogo de componentes” del cerebro humano a finales del siglo XIX. Sus intrincados dibujos de células cerebrales, con sus conexiones en forma de telaraña, todavía aparecen en muchos libros de texto. La búsqueda de partes del cerebro está impulsada por algo más que la curiosidad. Antes de que pueda continuar el esfuerzo de generaciones de descifrar el cerebro, los neurocientíficos primero deben identificar su multitud de componentes y luego descubrir qué hace cada uno.

La tarea se complica por las muchas formas en que las células pueden diferir. Cajal proporcionó destellos de las formas que distinguen algunos tipos de células, pero también dejó una cantidad de trabajo virtualmente infinita para las futuras generaciones de neuroanatomistas. Las células pueden diferir por ubicación, bioquímica y otras propiedades. Estos diferentes descriptores a menudo no se corresponden entre sí de forma sencilla, un hecho que ha alimentado debates sobre cómo definir los tipos de células. A medida que se dispuso de herramientas para registrar las señales que utilizan las neuronas para comunicarse, los investigadores han tratado de categorizar las células comparando sus diferentes patrones de activación, la especialidad de la disciplina conocida como electrofisiología. Este esfuerzo se acerca más a la clasificación de lo que hacen las células, pero sigue siendo descriptivo en el sentido de que describe el comportamiento en lugar de la morfología.

El viaje hacia una definición que describa las células según su función llega a su fin en el genoma, el modelo que subyace a todas las demás propiedades biológicas. Un gran consorcio internacional, financiado por la Iniciativa BRAIN del Instituto Nacional de Salud (NIH, por sus siglas en inglés), demuestra que estos esfuerzos ahora están dando sus frutos. Ha producido un censo basado en la genómica de los tipos de células en una región, la corteza motora primaria, responsable de controlar el movimiento complejo.

Este atlas se aplica por igual a ratones, monos y humanos. La corteza motora se convirtió en la región de enfoque como un primer paso hacia inventarios cerebrales más completos porque está bien estudiada y es similar en todas las especies. Llamado Brain Initiative Cell Census Network (BICCN), el grupo comprende los esfuerzos de muchos laboratorios, encabezados por el Instituto Allen para la Ciencia del Cerebro, en Seattle. Sus hallazgos, descritos en 17 artículos que se hicieron cargo de la edición de esta semana Naturaleza, representan un recurso que acelerará los esfuerzos para comprender la función cerebral y brindará información sobre las enfermedades y los trastornos cerebrales.

Gráfico de rayos de sol de la taxonomía de diferentes células de la corteza motora del ratón.
Gráfico de rayos de sol de la taxonomía de diferentes células de la corteza motora del ratón. Las clases, subclases y tipos de células se muestran desde los anillos internos hasta los externos. Crédito: Instituto Allen para la Ciencia del Cerebro

El proyecto utilizó la más amplia gama de herramientas para sondear las células cerebrales que jamás se haya utilizado en un esfuerzo único y coordinado. Los estudios documentan cómo estas herramientas miden diferentes propiedades celulares, mientras que un artículo principal describe la integración de datos de 11 artículos complementarios, para producir un atlas de tipos de células entre especies. Algunos estudios van más allá de la corteza motora en el ratón para detallar otras regiones y redes cerebrales. Aún otros estudios hacen preguntas sobre cómo se forman los cerebros humanos, por evolución y durante el desarrollo temprano.

La investigación se basó en gran medida en tecnologías "genómicas", como la "transcriptómica", que mide la actividad génica mediante la secuenciación de moléculas de ARN en diferentes tipos de células. Los investigadores también emplearon técnicas "epigenómicas" que analizan cómo se influye en la actividad de los genes sin alterar el código genético subyacente. Los investigadores utilizaron dos técnicas de este tipo que observan cómo los genes se activan y desactivan mediante la adición de un grupo químico al ADN, o cómo los genes se pueden leer más fácilmente al reorganizar la estructura en la que está envuelto el ADN.

Los investigadores utilizaron datos genómicos para producir un conjunto de clasificaciones de "verdad básica" para diferentes tipos de células. También midieron otras propiedades, como la forma y la electrofisiología, para agregar dimensiones adicionales a las categorías genéticas y comenzar a inspeccionar qué tan bien se alinean. "Existe un vínculo entre los genes y las propiedades, por lo que es más que un medio para clasificar, es la base explicativa de lo que hacen las células", dice el neurocientífico Ed Lein, del Instituto Allen, quien ayudó a coordinar el proyecto y dirigió dos de los estudios. . Algunos estudios también utilizaron técnicas nuevas o recientemente desarrolladas que miden múltiples propiedades simultáneamente. “Patch-seq” registró la electrofisiología y la actividad genética de las células individuales donde están situadas antes de reconstruir su forma tridimensional. Las herramientas de "transcripción espacial" que miden la actividad genética de las células mediante la combinación de genómica e imágenes cerebrales permitieron mapear las ubicaciones de las células, proporcionando información sobre la distribución y las proporciones de los tipos de células.

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Los métodos para rastrear conexiones neuronales también permitieron generar un diagrama de cableado de entrada/salida de la corteza motora del ratón. “Este esfuerzo concertado nos permitió observar los tipos de células desde todos los ángulos diferentes”, dice la neurocientífica Aparna Bhaduri, de la Universidad de California en Los Ángeles, quien dirigió uno de los estudios de desarrollo del cerebro humano. "Ser parte de este paquete significa que muchas de estas nuevas técnicas tendrán una aplicabilidad más amplia, más pronto, porque se prueban de manera tan rigurosa contra todas las demás".

Los conjuntos de datos, seleccionados por una parte del consorcio llamado BRAIN Cell Data Center (BCDC), están disponibles públicamente. “Esto está ayudando a estandarizar el campo. Va a ser una referencia fundamental de clasificación de tipos de células, muy similar al genoma humano para la genética”, dice Lein. Espera que esto permita a los investigadores superar una tarea muy básica en la ciencia del cerebro, el debate de definiciones. “Comprender los componentes permite que el campo avance al siguiente conjunto de preguntas”, dice. "¿Qué hacen estas células?"

El extenso catálogo no habría sido posible sin una serie de desarrollos tecnológicos que permiten pinchar y sondear las células cerebrales individuales. “La genómica unicelular está transformando este campo y muchos otros campos de la biología”, dice Lein. “Ha proporcionado un lenguaje común para describir la diversidad celular”. El análisis de tejido a granel ha sido posible durante más de una década, pero las técnicas capaces de examinar células individuales solo se han estandarizado en los últimos cinco años. Medir la actividad y la regulación de los genes es importante porque todas las células contienen el mismo ADN, pero los diferentes tipos de células lo implementan de manera diferente. “Quizás haya cien tipos de células diferentes en un pequeño parche de su corteza, y necesitamos entender cómo cada tipo despliega su genoma de manera diferente”. dice la neurocientífica Fenna Krienen, de la Escuela de Medicina de Harvard, quien trabajó en el estudio entre especies. “Eso es lo que permite la resolución de una sola celda, y eso nos permite hacer todo tipo de cosas que no podíamos imaginar hacer hace cinco años”.

Los análisis combinados durante el proyecto produjeron un árbol taxonómico, muy parecido a las ilustraciones del “árbol de la vida”. Las ramas principales reflejan agrupaciones importantes, con orígenes de desarrollo compartidos. Una primera rama separa las células neurales y no neurales, separando, por ejemplo, las células sanguíneas. La segunda división, entre tipos neuronales y no neuronales, separa las neuronas de los tipos de células de "soporte", denominadas colectivamente "células gliales". Luego, las neuronas se dividen en tipos excitadores, que aumentan las posibilidades de que otras células se disparen, y tipos inhibitorios, que frenan la actividad de otras células. Estas dos amplias categorías se dividen en 24 "subclases" principales (que incluyen tipos de células gliales y no neurales), que en su mayoría se conservan entre especies. Estos se pueden dividir aún más para llegar a las ramas finales: las "hojas" del árbol, designadas como "tipos t", siendo la "t" una abreviatura de "transcripcional", el medio genómico de clasificar los tipos de células. El número de estas categorías difiere entre especies (116 en ratones, 127 en humanos, 94 en titíes). Luego, los investigadores integran datos transcriptómicos de las tres especies para encontrar 45 tipos t que son comunes, incluidos 24 tipos de células excitatorias, 13 inhibitorias y ocho no neuronales, como astrocitos y oligodendrocitos.

La similitud entre las especies sugiere que estos tipos de células juegan un papel importante en la función cerebral. “La conservación evolutiva es una evidencia bastante fuerte de que las cosas están bajo un estricto control genético”, dice Lein. “Y que esos elementos, por lo tanto, deben ser importantes para la función del sistema nervioso”. La gran mayoría de los tipos de células estaban mucho más cerca entre los humanos y los titíes que entre los titíes y los ratones. “Eso fue muy satisfactorio de ver”, dice Krienen. El estudio de especies cruzadas perfiló el tipo bien estudiado, llamado células de Betz en humanos. El equipo encontró una célula análoga en ratones, lo que refleja orígenes evolutivos comunes, pero las propiedades eléctricas y algunas otras diferían notablemente entre especies. “El ratón tiene algunas similitudes generales con un humano, en términos de su diseño corporal, pero los detalles son diferentes. Lo mismo es cierto a nivel de tipos de células”, dice Lein. “Tienes todos los mismos tipos, con algunas excepciones, pero sus propiedades cambian un poco, esa es la naturaleza de nuestro diferencias de especies.” Por el contrario, las células de "candelabro", llamadas así por sus estructuras de conexión bellamente elaboradas, son muy similares entre especies.

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Los datos permitirán a los investigadores apuntar a tipos de células específicos, utilizando herramientas "transgénicas" de ingeniería genética establecidas desde hace mucho tiempo en ratones o, en otros animales, secuencias de ADN entregadas por virus inofensivos. “El enfoque transgénico es efectivo para la generación bien establecida de modelos de ratón”, dice Krienen. “Las herramientas basadas en virus, que por supuesto también pueden usarse en ratones, realmente alcanzan su potencial como formas de entregar genes, elementos reguladores o mutaciones en animales, para los cuales carecemos de esa caja de herramientas genética, como los primates no humanos”. Ser capaz de apuntar a tipos de células como este permitirá una gran cantidad de nuevas herramientas para todo, desde estudiar el desarrollo del cerebro hasta la disección de circuitos neuronales. "Ahora que sabemos qué genes pueden implementarse de manera diferente de un tipo de célula a otro, podemos construir herramientas con la precisión de tipo de célula que anhelamos", dice Krienen.

Comprender qué genes y secuencias genéticas que regulan su actividad son específicos de los diferentes tipos de células también contribuirá a mejorar la comprensión de las enfermedades por parte de los investigadores. “Esto va a tener un gran impacto en la enfermedad, porque ahora podemos ubicarlo en la anatomía”, dice Lein. “¿Dónde están las células afectadas por una mutación genética?” Saber cuán similares son las características relevantes para la enfermedad en diferentes especies también podría informar las opciones sobre modelos animales. Esa es una pregunta importante que se cierne sobre la investigación biológica; por ejemplo, ¿un estudio en ratones es relevante para los humanos? "Si los elementos reguladores relevantes no se conservan, ¿un modelo de ratón de esquizofrenia alguna vez producirá los conocimientos que esperamos obtener?" dice Krienen.

Los variados informes representan una excelente cosecha de datos, pero faltan detalles importantes. “Lo que realmente falta aquí, que será crucial, son las proteínas”, dice el neurocientífico Botond Roska, de la Universidad de Basilea, que no participó en el proyecto (pero asesora al Instituto Allen). “La única razón por la que tenemos genes es porque codifican proteínas, esta es la maquinaria final de las células”. Existen tecnologías de proteómica, pero aún no con resolución unicelular. Tampoco está claro qué influencia podrían tener las diferentes condiciones en estos datos. “Hay una enorme influencia de la actividad en la expresión génica”, dice Roska. "Tendrías que probar estos cerebros en diferentes estados para mostrar que estos tipos de células siguen siendo los mismos en diferentes condiciones". Estas contribuciones, dice, son solo un comienzo. "Es un primer paso muy importante, pero es un largo camino para realmente estandarizar los tipos de células en el cerebro", dice Roska. “Este es el primer borrador; es una hipótesis razonable, pero ahora está lista para ser examinada por toda la comunidad, cuestionada, probada y refinada”.

En el plazo inmediato, el proyecto está trabajando en la incorporación de datos en el espacio 3-D. “Un atlas no es solo un conjunto de coordenadas GPS; es tenerlos ubicados en un mapa”, dice Bhaduri. "Eso será transformador, porque la ubicación de las células en el cerebro es realmente importante, y hay muchas cosas que no entendemos sobre cómo interactúan el espacio y la función". Mirando hacia el futuro, la siguiente etapa del proyecto, un gran esfuerzo llamado BICAN (BRAIN Initiative Cell Atlas Network), que aspira a pasar a primates no humanos y humanos, ya está financiado. “Hemos podido realmente abordar la complejidad de esta parte del cerebro”, dice Lein. “Ahora el escenario está listo para extender esto, tanto al resto del cerebro del ratón, como también a los primates no humanos y a todo el cerebro humano”.

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