El papel de las convulsiones en la enfermedad de Alzheimer está ganando la atención necesaria

Los científicos que estudian la enfermedad de Alzheimer en su mayoría han ignorado el papel de las convulsiones, pero eso está comenzando a cambiar, y una nueva investigación sugiere que pueden proporcionar información sobre la progresión de la enfermedad y allanar el camino para los tratamientos.

No sorprende a los neurólogos que algunas personas experimenten ataques convulsivos en las últimas etapas de la enfermedad. De hecho, el segundo paciente en recibir un diagnóstico de Alzheimer hace más de un siglo los padecía. Pero debido a que el daño cerebral puede causar convulsiones, durante mucho tiempo se pensó que eran solo una víctima más de un cerebro en deterioro.

Ahora se está acumulando evidencia de que tal actividad eléctrica anormal es mucho más común y ocurre mucho antes, y tal vez incluso precede a los signos evidentes de pérdida de memoria. Esto plantea la posibilidad de que las convulsiones puedan estar íntimamente relacionadas con la progresión de la enfermedad.

Esta semana se compartió una nueva investigación que da crédito a esta hipótesis en la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer en Los Ángeles. Un estudio analizó a 55 pacientes de entre 50 y 69 años que ingresaron en un centro médico israelí con su primera convulsión conocida. Una cuarta parte de ellos desarrolló demencia, con un tiempo medio de diagnóstico de ocho años y medio. Otro estudio de casi 300,000 veteranos estadounidenses mayores de 55 años encontró que las convulsiones se asociaron con el doble de riesgo de desarrollar demencia entre uno y nueve años después.

Ha sido notoriamente difícil descifrar las causas del Alzheimer, que es complejo, progresa lentamente y puede tener muchos factores desencadenantes diferentes. Encontrar una asociación entre las convulsiones y la demencia no es prueba de causalidad, pero los nuevos estudios excluyeron a las personas con factores de riesgo conocidos tanto para la epilepsia como para la enfermedad de Alzheimer, como la enfermedad cerebrovascular y la lesión cerebral traumática.

“Tuvimos que diseñar un estudio muy conservador que elimine a estos participantes, dijo Ophir Keret, neurólogo de la Universidad de California en San Francisco que fue investigador en ambos estudios, “porque queríamos aislar el efecto que tendría la epilepsia. ”

Michela Gallagher, profesora de psicología y neurociencia en la Universidad Johns Hopkins, dijo que los investigadores utilizaron "buenos criterios para definir las convulsiones no provocadas independientemente de las cosas que podrían estar causando [epileptic activity]”, y señaló el gran tamaño de la muestra y el largo período de tiempo para el seguimiento de la trayectoria de salud de cada veterano como dos de las fortalezas del estudio. Una debilidad que notó es que los datos de salud de Asuntos de Veteranos que se usaron en el estudio no permitieron a los investigadores diferenciar entre el Alzheimer y otros tipos de demencia. Ni el estudio de los veteranos ni el más pequeño se han publicado todavía en una revista revisada por pares.

Dos estudios adicionales presentados durante una sesión de carteles en la conferencia encontraron que las personas con Alzheimer tenían más convulsiones que los controles normales. Sin embargo, uno de esos estudios, que tampoco está publicado, buscó evidencia de convulsiones antes de un diagnóstico de Alzheimer y no pudo encontrar tal asociación. El investigador principal de ese trabajo, el neurólogo Jonathan Vöglein del Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas y LMU Munich, sin embargo calificó la investigación de Keret como "muy, muy interesante" y dijo que los resultados podrían estar en consonancia con investigaciones anteriores que muestran que las convulsiones pueden ocurrir antes de la aparición de demencia en algunas personas con enfermedad de Alzheimer.

Lennart Mucke, director del Instituto Gladstone de Enfermedades Neurológicas y profesor de la UC San Francisco, ha estado examinando la relación entre la epilepsia y el Alzheimer tanto en modelos animales como en personas desde principios de la década de 2000. Señaló en una entrevista que una de las razones por las que los resultados del estudio pueden diferir es que algunos tipos de convulsiones son fáciles de pasar por alto. “Cuando observamos a los pacientes que habían venido a la UCSF con epilepsia y enfermedad de Alzheimer, quedó claro que gran parte de la epilepsia que tenían no era convulsiva”, dijo Mucke.

Los pacientes con estas llamadas convulsiones parciales pueden detenerse y mirar fijamente, o experimentar fenómenos psíquicos como deja vu. Las convulsiones que se pueden detectar en el EEG durante una sesión de prueba nocturna a menudo se pasan por alto durante las pruebas diurnas estándar que pueden durar tan solo 20 minutos.

En un artículo de 2016, Mucke, que no participó en la investigación presentada esta semana, informó que más del 40 por ciento de los pacientes con Alzheimer que estudió tenían actividad epiléptica. Mucke dijo que él y sus colegas también encontraron en un estudio anterior que "el inicio de las convulsiones no era tardío en el juego, sino que podía ocurrir poco antes de que se manifestara el deterioro cognitivo".

La investigación con modelos de ratón respalda la hipótesis de que las convulsiones u otros eventos epilépticos a veces pueden ser una característica temprana de la enfermedad de Alzheimer. Los científicos han registrado tal actividad eléctrica anormal en los cerebros de los ratones antes de que acumularan placas amiloides o ovillos tau, ambos distintivos del Alzheimer. Muchos de estos eventos no tuvieron una manifestación externa, lo que sugiere nuevamente que la prevalencia de la actividad epiléptica puede pasar desapercibida y, por lo tanto, subestimarse.

Las convulsiones son un ejemplo extremo de un desequilibrio en la función cerebral. Normalmente, una clase de células llamadas neuronas inhibitorias, que han recibido poca atención hasta hace poco, actúan de forma muy parecida a los gorilas de un club nocturno. Su trabajo es administrar el tiempo y el flujo de las señales cerebrales y mantener bajo control las neuronas excitatorias. A medida que envejecemos, las neuronas inhibitorias parecen volverse menos efectivas, lo que resulta en una hiperactividad crónica. Se ha detectado hiperactividad de bajo nivel en el hipocampo, una región del cerebro crítica para la memoria, tanto de roedores como de personas mayores con deterioro cognitivo leve.

Los investigadores alguna vez supusieron que la hiperactividad era un mecanismo compensatorio para compensar un cerebro que no podía mantenerse al día con las demandas cognitivas. Ahora muchos creen que lo contrario es cierto, que la hiperactividad es patológica e interfiere con la memoria, y que este desequilibrio es una característica central de la enfermedad de Alzheimer.

"Creo que hay un reconocimiento de que no son solo las convulsiones las que son una anomalía real en el cerebro", dijo Gallagher, "sino una mayor excitabilidad en las primeras etapas".

Gallagher ha estado poniendo a prueba esta teoría en ensayos clínicos. Un breve ensayo de fase 2 completado en 2017 usó un medicamento anticonvulsivo común llamado levetiracetam y midió la actividad reducida en el hipocampo de los sujetos de prueba junto con un mejor rendimiento en las pruebas de memoria.

Gallagher comenzó una empresa, AgeneBio, que ahora está reclutando a 830 sujetos para un ensayo clínico de fase 3 utilizando una versión de dosis baja especialmente formulada del medicamento. Los pacientes con el tipo de deterioro cognitivo leve que precede al Alzheimer tomarán el medicamento durante un año y medio para "reducir la actividad neuronal", dijo Gallagher, y ver si la enfermedad progresa más lentamente. También se están realizando tres ensayos de fase 2 más pequeños que utilizan una estrategia similar, patrocinados por el Colegio Médico de Wisconsin, la Universidad de Minnesota, la Universidad de San Francisco y los hospitales de la Universidad de Oxford.

Mucke, al igual que Gallagher y muchos otros neurocientíficos, cree que el fenómeno de la hiperactividad “está maduro para el descubrimiento de puntos de entrada terapéuticos adicionales que podrían no solo ser beneficiosos sintomáticamente sino que también tienen el potencial de modificar la enfermedad”. Señala que los ritmos cerebrales tienen un fuerte impacto en la función del sistema inmunológico en el cerebro, que está cada vez más implicado en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer.

Por ahora, la pregunta sigue siendo si las convulsiones o la hiperactividad de bajo nivel son el resultado de la enfermedad de Alzheimer, un acelerador, una señal de advertencia temprana, un factor de riesgo, un desencadenante o alguna combinación compleja. Para tratar de averiguarlo, los investigadores señalan la necesidad de realizar más ensayos que utilicen biomarcadores sensibles para diagnosticar tanto las convulsiones como el Alzheimer, un gran número de sujetos de prueba y controles, y largos tiempos de seguimiento.

Como mínimo, sería valioso saber si las nuevas convulsiones en adultos mayores son un presagio de la enfermedad. Keret, miembro del Global Brain Health Institute de la UCSF, señala que aunque todavía no existen terapias farmacológicas comprobadas para el Alzheimer, algunos cambios en el estilo de vida, como el ejercicio o el control de los factores de riesgo conocidos de la demencia, pueden ser útiles para retrasar la aparición de la enfermedad. enfermedad.

Entonces, "si establecemos que se trata de una señal temprana, algo que me interesaría mucho evaluar", dijo Keret, es si "las intervenciones en esta etapa son exitosas".

Republicado con permiso de STAT. Este artículo apareció originalmente el 19 de julio de 2019.